永樂十年（1412年），陳鎰考中進士，后被授予御史，再升任湖廣副使，歷任山東、浙江副使，都很有名聲。

明英宗即位后三個月，陳鎰被升為右副都御史，與都督同知鄭銘鎮守陜西。北方饑民多到處流移就食。陳鎰從大名府出來見到他們，便上疏報告了這一情況，英宗下詔免除當地賦稅徭役。

正統元年（1436年），陳鎰奏稱陜西因為用兵，百姓苦于供給，國家還派征物料，請求全部停免。詔令說可以。

正統二年（1437年）五月，陳鎰以有勞績受到英宗下敕書褒獎，并命他巡視延綏、寧夏邊防。所到之處他都上奏軍民之事，多有興廢。他所轄的六府鬧饑荒，他請求發倉米賑濟。英宗聽從輔臣的請求，整治救荒之政。陳鎰請把救荒之政普遍施行于各個邊區，因此塞上都有糧餉儲蓄。

正統六年（1441年）春，因陳鎰長年辛勞在外，英宗命王翱隔年去代替他。

正統七年（1442年），王翱調到遼東，陳鎰便又出去鎮守。當年任滿應當更代，因為陜西人請求留下他，詔令仍讓他留任。當時倉庫儲備充溢，有軍衛的地方足以支用十年，沒有軍衛的地方則可以支用一百年。陳鎰因如果糧食陳腐了棄掉可惜，便請每年春夏之時，撥給官軍做月餉，不再折成錢鈔。英宗聽從了。

正統九年（1444年）春，他升為右都御史，仍鎮守陜西。陜西饑荒，陳鎰請減免賦稅十分之四，其他的米布兼收。當時瓦剌部的也先逐漸強盛起來，派人授予罕東等衛的都督喃哥等人為平章，還設置了甘肅行省之名。陳鎰上報朝廷，請嚴加戒備。后來，朝廷命他與靖遠的王驥巡視甘肅、寧夏、延綏邊防事務，授權他們相機處理。因為災異頻繁，他提出安撫軍民二十四條建議上奏，多被討論通過實行。

陳鎰曾擔心襄陽、漢中一帶流民嘯聚作亂，請命令河南、湖廣、陜西三司官員親自到地區撫恤百姓。此建議得圣旨允許實行，而當事者卻不以為意。王文也繼之極力說有關官員怠慢疏忽，恐怕會留有后患。到成化時期，果然有項忠一場戰事，人們更加懷念陳鎰的話。

明英宗被俘時，郕王朱祁鈺監國，陳鎰聯合其他大臣在朝廷上彈劾王振。于是王振的侄兒王山被誅殺。也先將要入侵，因于謙的推薦，陳鎰出京安撫畿內。事態平息后，他被召回，升為左都御史。

景泰二年（1451年），陜西饑荒，有一萬余名軍民一致說：“愿得陳公活我！”按察使報告朝廷，代宗于是又命他出鎮陜西。至此陳鎰共三次鎮守陜西，前后十余年，陜人很愛戴他，敬若父母。每次陳鎰回朝廷，老百姓總是擋道擁車而泣。他回來時，則歡迎的人群數百里不絕。他之得軍民之心，前后鎮守陜西的無人可及。

景泰三年（1452年），陳鎰被召回，加封為太子太保，與王文一起掌都察院。王文很威嚴，御史們敬之如神靈。陳鎰性格寬恕，對風憲工作貢獻不大，聲望稍損于在陜西之時。

景泰四年（1453年）秋，陳鎰因病退休。

景泰七年（1456年）三月，陳鎰去世，追贈太保，謚號僖敏。代宗命有司代為致祭，并為其營造墳墓。