早年仕途

王瓊為成化二十年（1484年）進士。最初擔任工部主事，后升為郎中。外調治理漕河三年，把所經歷過的事羅列出來，于弘治八年（1495年），編著了《漕河圖志》八卷。后來接任的人查考那些事，竟然是毫厘不差，由此王瓊以勤勉、干練而出名。不久改任戶部郎中，又轉官河南右布政使。

步步高升

正德元年（1506年），王瓊被提升為右副都御史，負責督辦漕運。正德一年（1507年）王瓊入朝，擔任戶部左侍郎。衡王府當時有朝廷賞賜的土地，荒蕪得無法耕種，衡王還是勒令百姓按照正常情況交租，又反過來誣告趙賢等小百姓侵占了他的土地。王瓊前去檢察，把旁邊百姓家的土地奪過來給了衡王，把趙賢等發配到邊境充軍，當地百姓有很多人都怨恨王瓊。正德三年（1509年）春天，朝廷推舉吏部侍郎，前后推上六個人，武宗都不同意。最后把王瓊推選出來，武宗同意了。因為他在戶部時邊疆大臣用太倉的銀子沒有歸還，有關負責人員上報晚了，戶部尚書顧佐被扣發了俸祿，王瓊被調往南京。過后，又改任戶部右侍郎。八年升為戶部尚書。王瓊為人很有心計，善于查對。他在為郎官時就把過去的文牘、規則抄了下來，全面掌握了戶部錢財收支、虧盈的情況。等做了尚書，更加熟悉了國家的財政計算。邊境有將領來請撥發糧草，他屈指計算一下某倉庫、某草場有多少糧草，各郡每年運送多少，邊防士卒每年秋收糧草多少，就說：“這些已經夠了。再伸手要就是弄虛作假。”由此大家更認為王瓊有才干了。

理政誅賊

正德十年（1515年）王瓊接替陸完做了兵部尚書。當時各地盜賊四起，官兵的將士都以斬殺敵人的頭顱數論功升官。王瓊上書：“這是嬴秦似的敗國政策。在邊境上實行還可以．沒有內地作戰而以頭顱數論功的。現在江西、四川的官兵亂殺平民百姓成千上萬人，縱容了盜賊，留下了禍患，都是這條規定造成的。從現在起官兵在內地討伐盜賊，只以掃蕩、平息論功，不再計算斬獲頭顱數目。”武宗同意了。武宗皇帝當時到邊塞以外遠游。長年不回，京郊的盜賊正悄悄興起。王瓊請在河間設置一名總兵，在大名、武定各設一名兵備副使，責令他們平息當地盜賊，又傳令順天、保定的兩個巡撫，嚴守要害地段防止外敵侵入。征集遼東、延綏兵馬到武宗行宮附近地區，用以保護皇上。朝廷內外倚仗著這些才不擔驚受怕。孝豐的盜賊湯麻九起來造反，有關部門請派軍隊過去收捕。王瓊請密令勘糧都御史許廷光出其不意地擒拿他們，結果成功了，盜賊沒一個漏網。各地奏上捷報后，大多歸功于王瓊的謀劃，他因此幾次受到賞賜、封蔭，逐漸做到了少師兼太子太師，兒子也被封為世襲錦衣千戶。等到修建乾清宮完畢，又蔭封他兩個兒子為錦衣千戶，他受到的寵愛在幾個尚書中首屈一指。

平定叛亂

正德十四年（1519年），寧王朱宸濠叛亂，王瓊請武宗命令南和伯方壽祥率領操江部隊防守南京，南贛巡撫王守仁、湖廣巡撫秦金各自率領自己的部隊開往南昌，應天巡撫李充嗣鎮守京口，淮揚巡撫叢蘭扼守儀真。他的奏章遞上后，武宗心里想要御駕親征，君臣爭議了三天還決定不了。大學士楊廷和催促皇上早作決定，武宗最后還是下詔親征，讓王瓊與楊廷和等人在北京坐鎮。在此之前，王瓊既對朱宸濠所為早有察覺，他在正德十一年（1516年），就特舉王守仁出任贛南巡撫，以兵部請旨，準王守仁“便宜提督軍務”，并放權讓他見機行事，提督軍務。等朱宸濠造起反來，地方上報朝廷知道后，滿朝大臣心里惴惴不安。王瓊說：“大家不用擔心，我任用王伯安到贛州去，正是為了現在這件事，反賊馬上就會拿下的。”

遭受打擊

王瓊很有才能，并善于結交權貴。他恭敬地侍奉錢寧、江彬等人，由此得到施展才干的機會，他遞上去給皇上的建議、請求一經提出就能得到批準，他能在兵部多次立功，也是借了江彬等人的力量。陸完倒臺后，他取代陸完做了吏部尚書。王瓊忌妒彭澤平定流賊，名望超過了自己，就勾結錢寧，用重罪中傷彭澤。又把云南巡撫范鏞、甘肅巡撫李昆、副使陳九疇誣陷下獄，一時間朝廷內外官員大多害怕王瓊。而大學士楊廷和也因為王瓊所行賞罰大多得到武宗發自內宮的批復詔書，不經過內閣，所以無能為力。嘉靖元年（1521年），明世宗繼位，諫官前后不停地揭發王瓊，他被關進了都察院的監獄。王瓊于是竭力攻擊楊廷和，世宗這下更認為他不正直，就交由大臣們議論，結果以觸犯結交皇上左右侍衛的律令應判處死刑，改為讓他充軍莊浪。王瓊又上訴說自己年紀大了，因而被改派到綏德充軍。

復官建功

張璁、桂萼、霍韜掌權后，因為王瓊與楊廷和有仇，就推薦了他，然而明世宗并沒有聽從他們。到嘉靖六年（1527年）邊境上有戰事，桂萼等人堅決請求任用王瓊，沒有得逞。但世宗也可憐王瓊年老有病，就讓他返回老家做個平民。御史胡松因為彈劾桂萼被貶官外放，他的同事周在請求饒恕胡松，也被關進了詔獄。桂萼又一次說到王瓊以前批評過楊廷和，所以滿朝大臣一齊起來排斥他。世宗于是命令讓王瓊官復尚書，等候任用。

嘉靖七年（1528年），朝廷因西北邊事緊急，由內閣大臣桂萼等推薦，詔令王瓊“以兵部尚書兼右都御史提督三邊軍務”。當時，吐魯番占領了哈密，朝廷決定關閉關門并拒絕它的進貢已經有四年的時間。而吐魯番的將領牙木蘭因為受到速檀滿速兒的猜疑，率領二千人來請求內附。沙州番人帖木哥、土巴等，一向受土魯番奴役，也率領五千多人人關來內附。土魯番人來侵犯，接連被參將云昌等打敗。他們勾引瓦刺人侵犯肅州，游擊彭溶打退了他們。吐魯番失去了援助，又在幾次戰爭中失利，于是歸還哈密，請求上貢，并請歸還被扣押在明朝的使臣，只是話說得很不禮貌。王瓊上書請求對他們予以安撫、結交，世宗采納兵部尚書王時中的意見，像王瓊奏請的那樣做了處置。霍韜對此提出責難，王瓊又上書請求遣還土魯番的使臣，像以前那樣允許他們來上貢。從此西域又平定下來，只是北方的韃靼常常來騷擾邊疆。韃靼首次進攻侵犯莊浪，王瓊部下的將領阻擊他們，斬獲幾十個首級。不久又由紅城子進攻，殺害了部餉主簿張文明。嘉靖八年（1529年）韃靼部落又用數萬騎兵來犯寧夏，過后又侵犯靈州，王瓊派濟南梁震等攔截，斬敵七十多人。嘉靖八年（1529年）秋天，王瓊征召各路精兵三萬人，在塞下巡行。敵人聽說了，卷起帳篷遠逃而去。明朝官兵于是分路進攻，放火在原野上焚燒，顯示了軍威，然后收兵而回。

在這之前，南京給事中丘九仞彈劾王瓊，世宗卻加以安慰、挽留。等張璁、桂萼被罷免后，那些彈劾張璁、桂萼等人的大臣都出面攻擊王瓊，世宗于是命令他退休。不久又把先前的詔書擱下來，派人對王瓊表示慰問。正好番人前來臨洮大肆擄掠，王瓊征調兵力討伐若籠、板爾各部，焚燒了他們的巢穴，斬殺了三百六十人，收附了七十多個部族。評定戰功，被加升為太子太保。王瓊在邊疆上，戰備都整頓得很好。韃靼曾經打到山西，占了便宜，過了一年又來邊境上搶劫，假裝著要向東打，王瓊命令在西邊做好戰斗準備。賊寇果然鉆了進來，官兵沉重地打擊了它。各處番人被掃蕩、平息后。西部邊陲更加太平了。甘肅軍民一向受吐魯番人侵犯、欺凌，如今惟恐王瓊離開，就一起請求當地守臣向朝廷上書，留下王瓊別走。于是巡撫唐澤、巡按胡明善都上書敘述他的功勞，請聽從甘肅軍民的請求。世宗為此頒發詔書，獎勵了王瓊一番。

歿于任上

當初，世宗厭惡楊廷和，懷疑朝中大臣都是他的同黨，所以接連任用桂萼、方獻夫主管吏部。等獻夫離任后，世宗不想任用另外的人，所以久久不增補這個缺額。到嘉靖十年（1531年）冬季，才派行人拿著敕書前往召王瓊回朝。然而吏部尚書、南京御史馬敫等十個人上書痛罵王瓊是先帝一朝遺留的大奸臣，使世宗大為惱怒，把馬敫等人全都關進了詔獄中，并且對王瓊表示安慰。不過不久，馬敫等也都官復原職了。花馬池傳來戰報，兵部尚書王憲請派出部隊。王瓊說花馬池戰備嚴整，敵人打不進去，大部隊去了，敵人先撤了兵，只能空自耗費朝廷的人力、財力而已。王憲最終還是派出六千人，走到彰德，敵人果然逃走了。嘉靖十一年（1532年）秋天，王瓊死在任上。被贈為太師，謚號恭襄。同一年，彭澤已在王瓊之前去世了。

在正德、嘉靖年間，彭澤、王瓊都有才干，有膽略，他們不停地相互中傷，仕途中你進我退，幾番更迭。其中王瓊陰險忌刻，輿論尤其不贊成他。但是他在兵部時立了很多功，外放提督陜西三邊軍務時，人們也曾把他比作楊一清。