蔡昂自幼聰明好學，惟一的嗜好就是讀書，但他家境貧寒買不起書，便每每到有藏書的人家去借書來讀，而且一覽成誦。

正德二年(1507)秋，蔡昂與同鄉潘塤、周于德一起赴南京參加鄉試，他與潘都中式了，而且他是第二名，周于德落榜，棄文襲父職從戎，后來官至后軍都督；潘塤第二年連捷成進士，進入仕途，官至右副都御史巡撫河南；他卻接連兩科都未考中。到了正德九年(1514)春，第三次應禮部試，考中了第三名，廷試時，也是一甲第三名，即所謂“探花”，當即循例授為翰林院編修。在他之前淮安已出過一名探花，于弘治九年，陳瀾禮部試考中第一，廷試抑為第三，入翰林院為編修。不過，陳瀾祖籍山陽，從其祖父時起已遷入宛平縣了，這一點與蔡昂正好相反。

正德十五(1520)年閏八月，蔡昂得了一場病，他打了個報告，請假回家養病，皇帝同意了。這大概是他當官后第一次回家，在家設宴招待家鄉的親戚賓朋，滿座皆達官貴人和知名人士。著名文學家吳承恩當時才十五歲，與蔡昂沒有親戚關系，但主動求見，以斯文見賞，受到蔡昂的雅遇。二十余年后，蔡昂逝世，吳承恩為之作誄詞，對這件記憶猶新。他把自己當作蔡昂的門人，將蔡昂比作中子王通和靖節先生陶淵明，自己則以薛收、顏延年的身份，在詞中表彰蔡的文章道德。他將自己這次見賞于蔡昂的事比成是“登龍識李”②。可以想見，吳承恩在蔡府席上肯定也有一段精采的敏捷、機智的應對。試想，許多人奔走蔡門，以一接談、一賭面為榮而不得，而一個未被邀請的兒童竟能登上探花郎的席上，并受到“見賞”、“雅遇”，這可見吳承恩的早慧，更可見蔡昂才識。

正德十六年三月，明武宗去世，明世宗登極，十一月命令纂修明武宗實錄，蔡昂參加這項工作。到了嘉靖四年(1525)六月，實錄修成，推功進官右春坊右贊善。嘉靖八年(1529)四月，纂修《大明會典》，蔡昂被任命為催纂官，后又升任侍講學士。十一年(1532)三月，大試天下舉子，又被任命為殿試讀卷官。

蔡昂于正德二年（1507）考中鄉試第二名。正德九年（1514）會試、殿試皆第三名，授翰林編修。嘉靖四年（1525），以修《武宗實錄》成，升右春坊右贊善。嘉靖十一年（1532），同纂《大明會典》，升翰林侍講學士，充日講官。不久，因失誤日講，降為湖州府通判。第二年，又應召復職。

嘉靖十一年（1532），四川巡按御史宋滄，獲白兔于梁山縣，進獻給世宗。禮部請翰林官員寫詩慶賀，于是，吏部尚書汪，侍講學士蔡昂獻詩，禮部尚書復言等獻頌，均得到世宗的褒獎，只有侍講學士郭維藩以獻賦忤旨，被革職閑住。此后，各地撫鎮重臣，紛紛以貢瑞取媚皇上，而宋滄也因此得一雅號“白兔都御史”。

嘉靖十二年（1533），河南撫臣吳山于靈寶縣獲得一只白鹿，進獻給世宗及兩宮。世宗命諸文臣寫詩賦慶賀。蔡昂便寫了一篇《瑞鹿賦》，古博典麗，大受世宗贊賞，一時膾炙士林。

嘉靖十四年(1535)，蔡昂被任命為會試的試官，三月舉行廷試，他又被任命為讀卷官。十五年七月，順天府尹劉淑相在政治斗爭中失敗被撤職。因為前些時候陪同皇帝謁陵時，劉曾邀請廖、蔡等人游銀山寺，共論時事。在追究劉淑相時候將這件事抖了出來。蔡昂被處奪俸一月。八月初六，皇帝命令郭勛代替他祭祀社稷壇，蔡昂參與陪祀。二十，決定將歷朝實錄、寶訓收藏于新建的皇史宬(即神御殿，在故宮東南)，命令蔡昂等充奉藏訓錄官。二十七，奉藏完畢，賜有功之臣宴于謹身殿(故宮前三殿最后一殿今名保和殿)，頒賞群臣，蔡昂獲銀三十兩，芝絲三表里，羅衣一襲。九月，因為重錄列圣訓錄成，蔡昂升為翰林院學士，并給與四品官員的服色。因為翰林院學士僅為五品，給四品服是屬于特別獎勵；有點象今天任下級官而又相當于上一級官級別的樣子。十六年(1537)二月，蔡昂升任禮部右侍郎(正三品)，仍然兼翰林院學士，負責日講如故。八月，在祭祀社稷壇活動中，再次充當陪祀官。

嘉靖十七年(1538)十月，天上出現祥瑞的云彩，群臣表賀，蔡昂等作《景云賦》呈獻給皇帝，皇帝命付史館收藏。十一月，冬至，祭祀圓丘，蔡昂充當引導官。

嘉靖十八年(1539)二月，冊立皇太子，置東宮官僚，蔡昂被任命兼任詹事府府丞。五月，以冊立太子，覃恩天下，蔭蔡昂子應炎為國子生。同治《山陽縣志》卷九記載，蔡昂另有一子應甲，亦以恩蔭官南京后府經歷，不知是在何時。就在這時，他奉命到鳳陽釋放高墻內囚禁的有罪宗人，大概也是冊立太子的恩典。蔡昂正好可以回家一趟。他從鳳陽回淮時路過浮山，登山作七律二首，題為《夏五月還自中都舟行登浮山二首》，其一云：

浮山半出淮水頭，園峰延合抱深幽。桑麻沃垠連千頃，金碧禪林擅一丘。向處漁樵參法侶，有時鐘磐落滄洲。斜陽長伴人來往，誰向沙邊一系舟。詩中已透露出他的暮氣。

蔡昂回到淮安，正好趕上嘉靖皇帝母親的靈柩運送湖北安陸安葬途經淮安。淮安的大小官員紛紛到河邊接送，作文祭奠。蔡昂是禮部侍郎，更是少不了要祭奠的；但他懶得于，便讓他的得意門生吳承恩代勞了。吳承恩代他作了一篇《祭章圣皇太后梓宮文》(見《射陽先生存稿》卷之三)應付了事。蔡年已五十九歲大概無心再求官了，決心歸田。九年，在考察官員時他上表乞罷，但皇帝沒有同意他的要求。

十九年(1540)二月，朝廷決定推升蔡昂任吏部右侍郎，因皇帝沒批準而罷，到了七月，才升為禮部右侍郎。八月二十三日，因病卒子北京，終年六十歲，贈禮部尚書，賜祭葬如例。

第二年，他的靈柩從北京運回淮安，葬在淮安城南包家圍，地在今建淮鄉境內。