長孫無忌曾主持修定《唐律疏議》，奠定唐朝兩百多年的律法根本。

《唐律疏議》繼承魏晉南北朝以來的立法成就，創造性的于律條之后附上注疏，使得“疏在律后，律以疏存”，是中國法制史上的立法典范。它貫徹“先存百姓”的指導思想及“安人寧國”的治國方針，使立法寬平，順乎歷史潮流，因而促進了唐初封建經濟迅速恢復與發展，對后世立法如《宋刑統》、《大明律》、《大清律例》等都有深遠影響。

早年經歷

長孫無忌少年喪父，與母親、妹妹被異母兄長孫安業趕出家門，由舅舅高士廉撫養長大。他生性聰慧，勤奮好學，博通文史，而且頗有計謀，與唐國公李淵的次子李世民關系甚好。高士廉見李世民才華出眾，便將甥女嫁給他，長孫無忌與李世民成為郎舅。

隋朝末年，李淵在太原起兵反隋，攻入關中，建立唐朝，是為唐高祖。長孫無忌在高祖渡河時便到長春宮謁見，被任命為渭北道行軍典簽，輔佐秦王李世民。此后，長孫無忌追隨李世民東征西討，累遷至比部郎中，封上黨縣公，成為李世民的天策府重要成員。

參與兵變

唐朝統一過程中，李世民功勛卓著，威脅到李建成的太子地位，引起李建成不安。李建成勾結齊王李元吉，數次加害李世民，李世民的幕僚都非常憂懼。房玄齡對長孫無忌道：“如今兩方已經結怨，一旦禍患暗發，不只是秦王府難以收拾，便是國家存亡都成問題。不如勸說秦王行周公之舉，安定家國。”長孫無忌道：“我早就有這想法了，只是一直不敢說，你的話正和我的心意。”于是，長孫無忌與房玄齡、杜如晦一同勸說李世民先發制人，誅殺李建成與李元吉。

武德九年（626年），李建成向李淵進讒，將房玄齡、杜如晦逐出秦王府，李世民的心腹幕僚只剩長孫無忌。長孫無忌堅決支持房玄齡政變的動議，與舅父高士廉和秦王府部將侯君集、尉遲敬德等人日夜勸說李世民，讓他誅殺太子與齊王。李世民仍猶豫不決。這時，李建成以反擊突厥侵犯為名，推薦李元吉督軍北征，又抽調秦王府精兵猛將，并計劃在餞行時伏殺李世民。李世民得知，遂決定發動兵變，命長孫無忌將房玄齡、杜如晦秘密召回，一同謀劃。

同年六月，李世民率長孫無忌、尉遲敬德、侯君集、張公謹、劉師立、公孫武達、獨孤彥云、杜君綽、鄭仁泰、李孟嘗等人埋伏在玄武門，成功誅殺李建成、李元吉。不久，唐高祖冊立李世民為皇太子，任命長孫無忌為太子左庶子。八月，李世民繼位，是為唐太宗，冊妻子長孫氏為皇后。長孫無忌改任左武侯大將軍。后來，羅藝在幽州反唐，長孫無忌又擔任行軍總管，征討羅藝。

擔任宰相

貞觀元年（627年），長孫無忌改任吏部尚書，并被定為功臣第一，進封齊國公，食實封一千三百戶。他既是勛臣，又是國戚，深受太宗禮遇，能夠出入太宗臥室。同年七月，唐太宗又拜長孫無忌為尚書右仆射。當時，有人進密表勸諫，認為長孫無忌權寵過盛。唐太宗將密表出示給長孫無忌，以表明君臣無猜，又召集群臣，表示對無忌的信任。但長孫無忌擔心富貴至極會帶來災禍，一再懇請辭去相位，長孫皇后也為之極力勸說。唐太宗無奈，只得改任長孫無忌為開府儀同三司。

貞觀七年（633年），唐太宗冊拜長孫無忌為司空。長孫無忌上表推辭，被駁回后，又通過高士廉再次提出請求，認為以外戚擔任三公，會招致“圣主私親”的非議。唐太宗仍舊不許，表示授官是以才德為標準。長孫無忌又親自上表辭讓，唐太宗批復道：“我為秦王時，你就是我的得力心腹，在你的輔佐下，我才得以廓清宇內，君臨天下。以你的功績、才干、聲望，完全能勝任三公之職，你就不要再推辭了。”他特意撰寫一篇《威鳳賦》，賞賜給長孫無忌，追思自己創業之艱與無忌的佐命之功。

貞觀十一年（637年），唐太宗封長孫無忌、房玄齡等十四位功臣為世襲刺史。長孫無忌被封為趙州刺史，改封趙國公。他認為實行分封有害無益，便上表反對，并道：“臣等披荊斬棘的侍奉陛下，如今四海一統，陛下卻讓我們世代治理外地州郡，這跟流放有何不同？”唐太宗嘆道：“分封功臣，是要讓你們的后代世代捍衛王室。你們卻把我這山河般莊重的誓言看得淡薄，反而心有怨言，我又怎能勉強諸位到封地去。”分封之事因此作罷。貞觀十六年（642年），長孫無忌進拜司徒。

貞觀十七年（643年），唐太宗將二十四位功臣的畫像掛入凌煙閣，長孫無忌則位列第一。同年四月，唐太宗命長孫無忌與房玄齡、蕭瑀、李勣，會合大理寺、中書省、門下省，一同審訊太子李承乾謀反案。不久，唐太宗改立晉王李治為皇太子，任命長孫無忌為太子太師。

貞觀十九年（645年），唐太宗東征高句麗。長孫無忌與岑文本、楊師道一同隨軍出征，并代理侍中之職。在圍攻安市城的戰役中，長孫無忌率一萬一千精兵埋伏在山北峽谷中，作為奇兵沖擊敵后，并拆毀所有橋梁，斷絕高句麗援軍歸路，迫降敵軍主帥高延壽、高惠真。

貞觀二十年（646年），長孫無忌與太子太傅房玄齡、太子太保蕭瑀一同辭去三師官職。貞觀二十一年（647年），長孫無忌又遙領揚州都督。貞觀二十二年（648年），中書令馬周病逝。唐太宗任命長孫無忌為檢校中書令，并主持尚書省、門下省事務。

輔佐高宗

貞觀二十三年（649年），唐太宗病逝于行宮翠微宮，遺命長孫無忌與褚遂良輔政。太子李治悲痛欲絕，抱著長孫無忌的脖子痛哭。長孫無忌請李治處理政事以安內外，李治仍哀哭不止。無忌道：“陛下將宗廟社稷交付殿下，您怎能只知哭泣？”他秘不發喪，并讓李治迅速趕回長安。六月，太子李治繼位，是為唐高宗。長孫無忌進拜太尉、同中書門下三品，仍兼任揚州都督，主持朝政。當時，長孫無忌以元舅的身份輔政，每有進言，唐高宗都優先采納。曾有洛陽百姓李弘泰誣告長孫無忌謀反，高宗立即下令將其處斬。

永徽四年（653年），唐高宗命長孫無忌審理房遺愛謀反案。吳王李恪名望素高，且與長孫無忌有舊怨。長孫無忌欲借機誅殺李恪，以絕眾望，便誣稱李恪也參與謀反。二月，房遺愛等人被處斬。李恪也被賜死，死前大罵：“長孫無忌竊弄威權，陷害良善，祖宗有靈，必讓其宗族覆滅。”江夏王李道宗、駙馬都尉執失思力因與長孫無忌不和，也被流放嶺南。

永徽五年（654年），唐高宗欲廢黜王皇后，立武昭儀（武則天）為皇后。他擔心大臣不從，便與武則天到長孫無忌家中飲宴，賞賜金寶繒錦十車，又任命無忌的三個庶子為朝散大夫，并以皇后無子來暗示無忌。長孫無忌卻假裝不明白高宗的意思，顧左右而言他。高宗怏怏而歸。后來，武則天的母親楊氏多次到長孫無忌家中請求，禮部尚書許敬宗也加以勸說，但都被無忌正色拒絕。

永徽六年（655年），唐高宗決定廢后，召長孫無忌、李勣、于志寧、褚遂良入內殿商議。李勣稱病未去，于志寧噤不敢言，褚遂良則激烈反對。長孫無忌雖未明言反對，但卻在一定程度上支持褚遂良。但唐高宗最終還是將王皇后廢為庶人，改立武則天為皇后。武則天因長孫無忌接受賞賜卻不肯支持自己，對他懷恨在心。

被貶遇害

顯慶四年（659年），許敬宗指使人向高宗呈奏密章，稱監察御史李巢勾結長孫無忌，圖謀造反。唐高宗便命許敬宗與侍中辛茂將一同審查。許敬宗奏道：“長孫無忌謀反已露苗頭，我擔心他知道事情暴露，會采取緊急措施，號召同黨，必成大患。希望陛下能果斷處理，盡快拘捕。”

唐高宗哭道：“我怎忍心給舅舅判罪，后代史官會怎么看待我？”許敬宗舉漢文帝殺舅父薄昭，天下以為明主之例，寬慰高宗，又引“當斷不斷，反受其亂”的古訓，催促其下決心。唐高宗也不與長孫無忌對質，便下詔削去他的官職和封邑，流徙黔州，并讓沿途州府發兵護送。長孫無忌的兒子都被罷官除名，流放嶺南。

同年七月，唐高宗又讓李勣、許敬宗復審長孫無忌謀反案，許敬宗命中書舍人袁公瑜到黔州審訊無忌謀反罪狀。袁公瑜一到黔州，便逼令長孫無忌自縊。長孫無忌死后，家產被抄沒，近支親屬都被流放嶺南為奴婢。

上元元年（674年），唐高宗追復長孫無忌官爵，命其孫長孫元翼承襲趙國公爵位，并將他陪葬昭陵。