方以智是安慶府桐城縣鳳儀里（今桐城市區）人，出身士大夫家庭。方氏是桐城地區這一時期主要的世族。曾祖父方學漸，精通醫學、理學，并且能學習諸子百家，融會貫通，自成體系 ，除記錄赴東林講學的《東游記》外，著有《易蠡》、《性善繹》、《桐夷》、《邇訓》、《桐川語》等。祖父方大鎮在萬歷年間，曾任大理寺左少卿，著有《易意》、《詩意》、《禮說》、《永思錄》、《幽忠錄》等數百卷。因方學漸曾受學于泰州學派的耿定理，《明儒學案》把他列入《泰州學案》。外祖父吳應賓，精通釋儒，著有《學易全集》、《學庸釋論》、《宗一圣論》、《三一齋稿》等。父親方孔炤，萬歷四十四年進士，崇禎朝官至湖廣巡撫，通醫學、地理、軍事，并且較早地接觸西學，主張研習經世致用的知識，著有《周易時論》、《全邊略記》、《尚書世論》等有《全邊略記》等著作，《明史》有傳。《周易時論》被《四庫提要》列入存目。這書對方以智影響很大，方一生中經常提到它。

方以智自幼秉承家學，接受儒家傳統教育，他從小由母親和姑姑一起撫養長大。姑姑方維儀是明大理少卿方大鎮之女，姚孫棨之妻，少年寡居。方維儀頗有才氣，是當時有名的女詩人。曾隨父宦游，至四川嘉定、福建福寧、河北、京師等地，見名山大川，歷京華勝地，閱西洋之書，頗長見識。除了家學，他所授業的老師亦都是當時的著名學者。白瑜，長于詞賦經史，崇尚實學。王宣則專攻名物訓詁和《河》、《洛》之學，治學嚴謹，是當時治《春秋》的大家。傅海峰則是當時的名醫。另外，家中還有藏書豐富，被譽為“兩間皆字海，一盡始羲皇”的稽古堂。在這樣的環境中，少年時代的方以智受到了濃厚學術氛圍的熏陶。由于其祖輩都直接或間接同東林黨有關系。他從小也養成了關心時世的習慣。十四歲時，曾徒步到數百里外的考場參加會試，以此來磨煉意志。

成年后，方以智載書泛游江淮吳越間，遍訪藏書大家，博覽群書，四處交游，結識學友。在他的學友中有西洋傳教士畢方濟與湯若望，并閱西洋之書，從他們那里，方以智學習了解了西方近代自然科學，從而更加開闊了視野，豐富了學識。他認為：“今天下脊脊多事，海內之人不可不識，四方之勢不可不識，山川謠俗，紛亂變故，亦不可不詳也。”他曾作詩曰：“繁霜如雪孤南征，莫道能無故國情。斥抱揄方始大笑，牽牛負軛總虛名。凌云久動江湖氣，杖劍時成風雨聲。海內只今信寥落，龍眠山下有狂生。”表達了自己非凡的政治抱負。為諫議皇帝選賢用能，革除弊端，實行某些改革，曾寫了《擬求賢詔》、《擬上求治疏》、《擬上求讀書見人疏》等，決心以襄扶明朝中興為己任。他曾在《書鹿十一傳后》中表示要“挹東海之澤、洗天下之垢”。曾與張溥、陳子龍、吳偉業、陳貞慧、吳應箕、侯方域等主盟復社，裁量人物，諷議朝局，人稱“四公子”，以文章譽望動天下。方以智的父親方孔炤任湖廣巡撫時被楊嗣昌彈劾下獄，方以智懷血疏訟冤，方孔炤這才得釋。一時傳為佳話。

崇禎十三年（1640年），三十歲的方以智中進士，選為庶吉士，有人向崇禎皇帝推薦方以智，崇禎召對德政殿，方以智“語中機要，上撫幾稱善”。后在京任工部觀政、翰林院檢討、皇子定王和永王的講官。

崇禎十七年（1644年），李自成農民軍攻入北京，崇禎皇帝自縊，方以智在崇禎靈前痛哭，被農民軍俘獲，農民軍對他嚴刑拷打，“兩髁骨見”（《明史稿·方以智傳》），但他始終不肯投降。不久，李自成兵敗山海關，方以智僥幸乘亂南逃，大難不死。當方以智在北京誓死不降農民軍之事傳入江南時，友人皆把他比擬為文天祥。

方以智輾轉奔向南京投奔南明弘光政權，仇敵阮大鋮把持南明弘光朝政，不斷受到排擠、迫害，于是不得不改名吳石公，流寓嶺南、兩廣一帶以賣藥為生。不久，南明隆武帝以原官庶吉士相召，方以智不應，取名“三萍”，浪跡于珠江山水間。 順治三年，桂王朱由榔稱帝于肇慶，由于父執瞿式耗的引薦，方以智參與了擁立永歷政權的活動，任左中允，少詹事，翰林院侍講學士，方以智很快便發覺桂王政權朝不保夕，名不符實，內則門戶紛爭，奸人當道，外則與廣州紹武政權同室操戈，兵戎相見。桂王更是膽小如鼠，稍稍聞風鶴即奔走靡常，這一切使方以智心灰意冷，后被太監王坤誣劾免職，不得不遁跡于少數民族聚居的湘、桂、粵西一帶，過著“曲肱茅屋雞同宿，舉火荒村鬼作鄰”的生活。

當清兵大舉南下時，他曾聯絡東南抗清力量抵抗。1650年，清兵攻陷廣西平樂，方以智被捕，清軍在方以智的左邊放了一件清軍的官服，右邊放了一把明晃晃的刀，讓方以智選擇。方以智毫不猶豫，立即奔到右邊，表示寧死不降。滿清將領相當欣賞他的氣節，于是將他釋放。獲釋后，于順治七年，披緇為僧，改名弘智，字無可，別號大智、藥地、愚者大師等。晚年定居江西廬陵青原山，自稱極丸老人。康熙十年（1671年）冬，方以智為粵事牽連被捕，解往廣東，途經江西萬安惶恐灘頭，十月七日（11月8日）因疽發卒于舟中。1972年當代美國華裔學者余英時在《方以智晚節考》認為方以智行至惶恐灘頭，想起前朝文天祥事跡，自沉于江殉國。

方以智一生正當明清交替之際，時局動蕩，政權更迭頻頻，使得他個人的際遇也十分坎坷。一生可分三個時期。早期從青年時代到三十三歲，由于仰仗祖上的余蔭，尚能過著“衣紈縠，飾騶騎，鳴笳疊吹，閑雅甚都”的富貴文人的生活。中期自甲申從北京逃返南都，又經浙江，福建到兩廣，從三十四歲到四十二歲，艱苦的十幾年流亡在他的思想上打下了深刻的烙印。晚年從順治九年（1652年）北歸，到康熙十年（1671年）六十一歲時，病歿于贛江上萬安城外的惶恐灘。這時期潛心學術，寫出了大量理論著作。在對現實失望后，放棄了少年時的經世抱負，出家后，雖然看似逍遙法外，但仍不忘救世，講學宏道，交朋納友。

早期

從青年時代到崇禎十七年（1644年）

方以智青年時代活動地點主要是南京和桐城，也間或經過江浙各地，最后去北京。

桐城澤社的活動。當崇禎初年，方以智在他父親所建的城郊澤園中，成立“澤社”。社中有方的堂叔方文（字爾止），妹夫孫臨（字克咸），以及錢秉鐙（又名澄之），周岐（字農父）等人。方或賦詩作文，或讀 經、史，又關心“萬物之理”，隨時札記，積累了豐富知識，奠定了學術基礎。方的兩位業師，一是白瑜（字瑕仲），一是江西金溪人王宣（字化卿，號虛舟）。當時王已七十余歲，所著《物理學》對方以智以后寫作《物理小識》多有啟發。澤社中一群有朝氣的青少年，往往慷慨酣歌，論天下大事。方自述說。“處澤園，好悲歌……好言當世之務，言之輒慷慨不能自止。”（《孫武公集序》）這個團體與當時東南一帶的會社一樣，不僅研究文學，也帶上政治色彩。

那時，桐城阮大鋮，是魏忠賢閹黨的余黨，崇禎初即被列入“逆案”名單。方的同學錢澄之曾加入阮大鋮退居養晦時所創建的江社，經方以智勸阻后，又退出江社。《錢田間年譜》崇禎五年（公元1632年）條下記載了這件事：“方密之吳游回，與府君（即錢澄之）言曰：吳下事與朝局相表里，先辨氣類，凡閹黨皆在所擯。吾輩奈何奉為盟主？曷早自異諸！“吳下事”指張溥，張采成立復社的事。“辨氣類”就是要分清東林、復社與閹黨的界限。這樣一來，錢澄之轉而參加澤社的文課，凡江社的會期都辭謝不赴。而作為“鄉先輩”的阮大鋮開始對方產生仇隙。南都的《留都防亂公揭》

崇禎七年（公元1634年），桐城“民變”，方以智移居南京。結交天下名士有黃宗羲、吳應箕、陳貞慧、冒襄、侯方域、顧杲、沈昆銅、陳梁等人。

崇禎十年（公元1637年）他們大會東林黨被害六君子的孤兒周茂蘭、魏學濂等于桃葉渡。方以智和陳梁曾寫長詩紀事，為東林黨揚聲吐氣。這時阮大鋮寄居南京，談兵說劍，聯絡各方，希圖再起。

崇禎十二年（公元1639年）陳貞慧與吳應箕共同起草驅逐阮大鋮的宣言《留都防亂公揭》。公揭以東林創始人顧憲

成之孫顧杲以及黃宗羲為首署名，共計一百四十人。阮大鋮在千夫所指之下，隱藏到城外牛首山，不敢進城。盡管方以智這年春天回桐城，秋后重來南京應試，未曾在揭貼上署名。而阮大鋮聯系江社往事，仍認為公揭出于方以智主謀，因此怨毒更深。清順治二年（公元1645年），弘光在南京即位，阮大鋮夤緣通過關系成為兵部尚書，對大批東林后人以及復社成員進行了報復。

崇禎十七年（公元1644年）李自成入北京，方以智被起義軍郭營所得，不久乘機逃到南京。這時阮大鋮當權，修復舊怨，借口方以智在李自成入京后沒有“殉節”，而把方列入“從逆六等”中的第五等，處理方法是“宜徒擬贖”。方以智在南都不能久留，由陳子龍介紹，經過浙江，福建輾轉到達廣州避難，結束了早年時代生活。這一時期中，由于方以智對經、史、百家知識基礎堅實，“凡天人，禮樂，律數，聲音，文字，書畫，醫藥，下逮琴劍技勇，無不析其旨趣”（《桐城耆舊傳》卷六）。崇禎十四、十六年已分別開始寫作《通雅》與《物理小識》。

方以智早年沒有更多的研究哲學，而主要是寫作詩、詞和政治論文。他主張“公”和“明”。《通雅》卷首中說：“治在君、相，人在師教，學在實講，公、明而已。”《中涓議》中又引證了朱熹的“惟公惟明，相道畢矣”。他認為“公”就是沒有偏見，“明”就是“能好能惡”。這與一百年后戴震所強調的“去私”與“去蔽”的政治主張有相通之處。

中期

從明崇禎十七年（1644年）至清順治九年（1652年）在廣州期間

方以智改名吳石公，后被南海令姚奇胤（字有仆）所發現。姚是方的故人和庚辰（公元1640年）考試的同年，他請方為其兒子姚端的老師。在南海令官署，方以智重新整理《通雅》舊稿。又曾寫《錦纏玉》劇本，親教伶人排唱。這時他寫作的詩集取名為《瞻旻》。方到粵不久，其夫人潘氏攜第三子方中履經福建來廣州團聚。順治三年（公元1646年）桂王朱由榔在肇慶即位監國，任方以智為少詹事，翰林院侍講學士。由于黨派斗爭，太監專權，他看到事無可為，堅決退隱在湖南廣西交界的苗峒中。永歷多次召他為東閣大學士，他十次上疏辭退。這些辭疏尚都保存，可以看出他當日對時局的觀感。他的詩句“西南更望層云黑，誰把新亭淚眼看”！說明了他對永歷朝廷的失望。

順治七年（公元1650年）清兵入廣西桂林，瞿式耜與張居正的曾孫張同敞共同守城殉難。方以智去昭平仙回山“披緇為僧”。方中履隨方以智入山“父析子荷，父汲子炊”，過著饑寒交迫的生活，終于被清兵搜出。清帥馬蛟驎反復逼降無效，最后聽任方為僧。方以智于是去梧州，在梧州云蓋寺居住兩年。至順治九年（公元1652年）八月，偕同施閏章（宣城人，號愚山）至廬山，同年年底回桐城省親。他的哲學著作《東西均》的開章即寫于到達廬山之時。這一階段是方以智一生的轉折點，從輕衣肥馬的貴公子到流離轉側的苦行僧，從紅燈綠酒到黃卷青燈，從入世到出世。《桐城耆舊傳》的作者馬其昶論方以智說。“躬豪杰之才，遭逢季運，以占畢稱，豈其志哉。”就在這一階段，對政治和社會的理想與抱負無從實現，于是全部精力轉入著書立說的學術生活中。在流離中缺乏圖書資料，他自己說“作掛一漏萬之小說家言，豈不悲哉。愚道人今年三十六矣，讀書亦有命”（見《通雅》卷三附記）。然而在這一時期終于寫成《物理小識》，《切韻聲原》，《醫學會通》，《刪補本草》等書。

晚期

從清順治十年（1653年）至康熙十年（1671年）

方以智晚年，從順治十年（公元1653年）算起，這年元旦，回到桐城白鹿湖見到父親方孔炤。他在《象環寤記》中說：“以祗支（袈裟，表示為僧）為退路，即為歸路。”說明他在梧州為僧，其實際目的是為了回鄉。安徽地方官要奏用他時，他說：“匹夫不可奪志，出世人安往（往何處），不得涅盤也？”“祗支”和“涅盤”成為他的遁詞和借口。就在這年，他重去離別十年的金陵，皈依天界寺的覺浪道盛法師。覺浪是當時佛教曹洞宗的前輩，曾因文字中稱朱元璋為“太祖高皇帝”被清政府逮捕下獄，后查明系明亡以前所作而釋放。覺浪的另一門徒嘯峰大然也就是崇禎末年與方孔炤同系詒獄的御史倪嘉慶。方以智“閉關”于金陵高座寺的看竹軒，潛心寫哲學著作。作為曹洞宗的一個法門弟子，佛教對他有一定影響。另一方面，出家又只是與環境作斗爭的一種手段。