楊慎自幼聰穎，十一歲即能作詩。十二歲，寫成《古戰場文》,眾人皆驚。進京后，寫《黃葉詩》，為李東陽所贊賞，讓他在自己門下學習。明武宗正德六年（1511）中式辛未科殿試一甲第一名（狀元），賜進士及第，授翰林院修撰。正德十二年（1517）八月，武宗微行出居庸關，楊慎上疏抗諫，被迫稱病還鄉。

此外，楊慎的父親也是明朝的三朝老臣——內閣首輔楊廷和。

明世宗即位，被召至京師，任經筵講官。嘉靖三年（1524），“大禮議”爆發，楊慎與王元正等二百多人伏於左順門，撼門大哭，自言“國家養士百五十年，仗節死義，正在今日。”世宗下令將眾人下詔獄廷杖，當場杖死者十六人。十日后，楊慎及給事中劉濟、安磐等七人又聚眾當廷痛哭，再次遭到廷杖。楊慎、王元正、劉濟都被謫戍。

楊慎動身前往戍地云南永昌衛。從前其父廷和當國之時，曾經裁撤錦衣衛冗員，有懷恨在心者趁機埋伏在途中，伺機加害楊慎。楊慎有所準備，處處小心。馳騁萬里，到達云南之后，幾乎一病不起。

兩年后，楊廷和生病，楊慎得以短暫回家探視，其父病愈后又返回永昌。不久，率家奴協助平定尋甸安銓、武定鳳朝文叛亂。嘉靖八年（1529），楊廷和病逝，楊慎獲準歸葬其父。此后，或暫回四川，或在云南省城，或停留于永昌，在各地均得到地方官員善待。

世宗因大禮議之故，對楊廷和、楊慎父子極其憤恨，常問及楊慎近況，大臣則回答楊慎“老病”，世宗才稍覺寬慰。楊慎聽聞此事，更加放浪形骸。常縱酒自娛，游歷名勝。《樂府紀聞》稱他“暇時紅粉傅面，作雙丫髻插花，令諸妓扶觴游行，了不為愧。”終世宗一世，六次大赦，楊慎終不得還，按明律年滿六十歲可以贖身返家，但無人敢受理。楊慎年近七旬時，曾返回瀘州短住，不久又被巡撫派人押解回永昌。嘉靖三十八年（1559）七月，卒於戍地。明穆宗隆慶初年，追贈光祿寺少卿，明熹宗天啟時追謚文憲。《明史》有傳。

喜藏書。早年，明司禮監大藏經廠，貯列朝書籍甚富，他多次至閣中翻覽書籍。據傳曾攫取數冊《永樂大典》據為己有。其后主事李繼先奏命查對時，戲以竊書之名。家有“雙桂堂”，為讀書、貯書之所。曾編撰有《楊氏書目》，明末藏書家王道明在其《笠澤堂書目》中有記載。清初姜紹書記明一代藏書家，將他與楊士奇、吳寬、茅坤、宋濂等并列。著述多至100余種，李調元刊《函海》時，曾作專輯收錄所著之書。重要結集有《升庵集》散曲有《陶情樂府》。